Abordarea Myotherix în CMT1A
Abordarea noastră terapeutică: Modulatoare de canale ionice
MT-002, un potential și selectiv antagonist P2X7 pregătit pentru faza 2, licențiat al portofoliului AstraZeneca Open Innovations
MyoTherix a autorizat exclusiv MT-002 de la AstraZeneca și a identificat CMT1A și DMD drept indicații cheie pentru dezvoltarea clinică.
În studiile clinice anterioare de faza I și faza II (la mai mult de 400 de pacienți), MT-002 a fost în general bine tolerat într-o gamă largă de doze și a demonstrat o biodisponibilitate orală ridicată,, în concordanță cu dozarea orală o dată pe zi, și farmacodinamică în concordanță cu 100 % blocaj al receptorului timp de 24 de ore la o doză de aproximativ 5 mg / Kg.
Există mai multe publicații cu date preclinice convingătoare care demonstrează potențialul terapeutic al unui antagonist P2X7 atât în CMT1A cât și în DMD.
P2X7 și CMT1A
CMT1A este asociată cu o duplicare pe o parte a cromozomului 17p11.2 care duce la o repetiție de 1,4MB de ca. 10 gene incluzând gena pentru proteina 22 mielină periferică (PMP22). PMP22 este produsă în principal de celulele Schwann și s-a stabilit de multă vreme că supraexpresia exclusivă a PMP22 este responsabilă pentru neuropatia periferică demielinizantă și de viteza de conducere a nervului redusă sever. Dar mecanismele implicate în procesul de demielinizare au rămas evazive.
PMP22 se leagă direct de domeniul C-terminal citoplasmatic al P2X7 și, în consecință, s-a stabilit că expresia P2X7 este de asemenea dublată în celulele CMT1A Schwann ca o consecință directă a creșterii expresiei PMP22. CMT1A este recunoscută ca o boală de manipulare aberantă a Ca 2+ mediată de complexul proteic P2X7-PMP22.
Celulele Schwann CMT1A prezintă un fenotip purinergic clasic; sensibil în mod deosebit la calciu care duce la moartea celulelor și care răspunde la antagoniștii P2X7 care pot inversa funcția celulelor CMT1A Schwann înapoi la cea observată în celulele normale. Reglarea în jos a receptorului P2X7 în celulele CMT1A Schwann (sau tratamentul cu un antagonist al receptorului P2X7) îmbunătățește mielinizarea, corectează calciul intracelular modificat și restabilește parametrii funcționali.
Aceste studii stabilesc o legătură patogenetică între expresia P2X7, calciul intracelular și funcția celulelor Schwann afectate în CMT1A și MT-002 reprezintă o abordare interesantă și nouă de primă clasă a tratamentului.
