Un studiu preclinic arată că: două săptămâni de tratament cu  PXT3003 întârzie debutul bolii, corectează deficitele motorii și îmbunătățește căilor moleculare neregulate la un model de șobolan tânăr cu boala Charcot-Marie-Tooth tip 1A (CMT1A).

Această constatare coincide cu datele clinice recente din studiul PLEO-CMT de faza 3 ( NCT02579759 ) în care tratamentul cu PXT3003 a ameliorat dizabilitatea la pacienții cu CMT1A cu formă ușoară până la moderată.

Într-un comunicat de presă, Daniel Cohen, MD, PhD, co-fondator și CEO al Pharnext a declarat Aceste rezultate oferă date cheie cu privire la evoluția bolii CMT1A și potențialul PXT3003 de a încetini debutul bolii, în special la copiii și adolescenții cu CMT1A. Astfel de constatări validează datele noastre preclinice despre PXT3003 în CMT1A până în prezent, precum și datele noastre clinice, bazate pe datele pozitive din faza 3 a studiului din octombrie 2018 ”.

Studiul „ Terapia combinativă precoce pe termen scurt PXT3003 întârzie debutul bolii la un model de șobolan transgenic al bolii Charcot-Marie-Tooth 1A (CMT1A) ” , a fost publicat în jurnalul Plos One .

CMT1A , cel mai frecvent tip de boală Charcot-Marie-Tooth, este cauzată de o mutație a genei PMP22 , determinând în mod specific ca gena să nu existe ca o copie, ci două în celulele Schwann.

Ca urmare, funcția celulelor Schwann, care produc mielină (substanța bogată în grăsimi care înfășoară și protejează fibrele nervoase, numite axoni), este afectată. Concret, nivelurile crescute de PMP22 determină celulele să devină mai puțin mature (diferențiate) și incapabile să își îndeplinească funcțiile producătoare de mielină provocând atrofia musculară progresivă observată la pacienții cu CMT1A.

În acest studiu, cercetătorii au explorat capacitatea unui tratament precoce, de scurtă durată, cu PXT3003, de a reduce nivelul PMP22 și de a întârzia debutul bolii.

PXT3003 este o combinație de trei terapii – o doză scăzută de baclofen (vândut sub numele de marca Lioresal, printre altele), naltrexonă (comercializat sub numele de ReVia și Vivitrol, printre altele) și sorbitol. Fiecare terapie individuală s-a demonstrat a fi eficientă în reduce nivelul PMP22 , dar și că joacă un rol importante în căile de mielinizare și integritate axonală. La modelele de șobolan CMT1A, dozarea cronică pe termen lung cu PXT3003 a încetinit evoluția bolii.

Cercetătorii au tratat șobolani sălbatici (sănătoși) și un model de șobolan CMT1A (conceput pentru a avea niveluri crescute de proteine ​​PMP22) cu PXT3003, administrat oral sau cu un placebo timp de 13 zile (din a șasea zi după naștere până în ziua 18). Animalele au primit trei doze crescânde de PXT3003 și au fost apoi urmate și examinate în a treia, a noua și a 12-a săptămână după naștere.

PXT3003 a fost administrat la șobolani sănătoși pentru a exclude posibile efecte adverse. Nu s-au observat efecte secundare la șobolanii sănătoși sau la CMT1A tratate cu PXT3003 în ceea ce privește greutatea corporală, forța musculară și coordonarea motorie.

Funcțiile motorii ale animalelor au fost analizate prin testul de rezistență la prindere, o modalitate ușoară de a cuantifica rezistența musculară a rozătoarelor și testul plan înclinat.

În analiza puterii de apucare a apărut, după trei zile de la întreruperea tratamentul o îmbunătățire terapeutică semnificativă a rezistenței, pentru toate dozele de PXT3003, comparativ cu șobolanii de control CMT1A.

Forța musculară a membrelor posterioare s-a îmbunătățit până la a noua săptămână, dar nu înainte, unde a atins nivelurile observate la șobolanii sănătoși și a continuat să se îmbunătățească până la sfârșitul studiului la 12 săptămâni.

O creștere a performanței motorului dependentă de doză a fost, de asemenea, observată în testul planului înclinat, cu beneficii detectate încă din primele trei săptămâni, crescând în continuare până la 12 săptămâni.

Niciuna dintre aceste îmbunătățiri nu a fost observată la șobolani CMT1A cărora li s-a administrat  un placebo.

„Am fost surprinși că doar două săptămâni de tratament pre-natal cu PXT3003 au îmbunătățit dramatic fenotipul motor la șobolani CMT1A, atingând niveluri șobolanilor sălbatici”, a declarat Michael Sereda, MD, autorul principal al studiului și profesor de neurologie la Max Planck Institutul de Medicină Experimentală și Centrul Medical Universitar, Göttingen , din Germania.

„Asemănător studiilor preclinice anterioare, acest studiu subliniază importanța tratării defectelor moleculare cauzate de supraexpresia PMP22 în CMT1A în acest interval de timp critic în dezvoltarea mielinei”, a adăugat el.

La sfârșitul studiului, cercetătorii au analizat numărul de axoni cu mielină, grosimea tecii de mielină și calibrul axonului. Rezultatele au arătat că, deși PXT3003 nu a avut niciun impact asupra primilor doi parametri, a restabilit calibrul axonilor nervilor periferici, făcându-i mai mari, la un nivel observat la șobolanii de control sănătoși.

PXT3003 a scăzut nivelul PMP22 la șobolanii CMT1A și a restabilit o cale de semnalizare numită AKT / ERK care este perturbată în CMT1A.

Acest studiu sugerează potențialul PXT3003 în tratamentul precoce al CMT1A.

Tratamentul pe termen scurt cu PXT3003 în timpul dezvoltării timpurii previne parțial manifestările fenotipice pe termen lung la șobolani CMT1A. Dacă este tradus la pacienții cu CMT1A, inițierea tratamentului ar trebui să înceapă preferențial cât mai devreme (de exemplu în copilărie), pentru a încetini sau chiar a preveni evoluția bolii ”, a concluzionat studiul.

„Din constatările din această publicație, credem că PXT3003 are potențialul de a schimba paradigma de tratament pentru copiii cu CMT1A – pentru care nu există în prezent tratamente farmacologice disponibile – și așteptăm cu nerăbdare să inițieze un studiu de fază 3 cu PXT3003 la pacienții pediatri până la sfârșitul anului 2019”, a spus Cohen.

Sursă: https://charcot-marie-toothnews.com/2019/01/24/pxt3003-delays-disease-onset-rat-model-cmt1a/